Cleveland Kliniği Araştırmacısı, Prostat Kanseri İlacının Yapısının Değiştirmenin, Agresif Tümörlerin Tedavisinde Daha Etkili Olduğunu Keşfetti.
Dünyada, erkeklerde ilk üç sıra kanser türü, prostat, akciğer ve kolon iken, Türkiye’de bu sıralama akciğer, prostat ve mesane şeklinde olmaktadır. Erkeklerde akciğer kanseri insidansı Türkiye’de yüz binde yaklaşık 69’larda olup dünya ortalaması ise yüz binde 30-35’lerde, Avrupa Birliği ortalaması ise 100.000’de 48’ler dedir.
Prostat kanseri için, dünya ortalaması yüz binde 28’lerde iken, Avrupa ortalaması yüz binde 60’larda ve ülkemizde ise yüz binde 37’lerdedir.
Cleveland Kliniği araştırmacıları ilk defa, bir FDA-onaylı bir antisteroidal prostat kanseri ilacının metabolizması üzerinde ince ayar yaparak daha iyi anti-tümör aktivitesi elde ettiler.
Cleveland Kliniği araştırmacısı Dr. Nima Sharifi , metastatik, tedaviye-dayanıklı prostat kanseri hastalarının (mCRPC) tedavisini en uygun hale getirmek için, vücudun abiraterone’u nasıl işlediği ile ilgili olarak ince ayar yapmak konusunda yeni bir strateji keşfetti.
Cleveland Kliniği’nde prostat kanseri araştırmalarının Profesörü ve çalışmanın uzman yazarı olan Tıp Doktoru Nima Sharifi’nin söylediğine göre; “Bu bulgular, hastalara Abiraterone reçete edilme şeklini değiştirme konusunda çok büyük bir potansiyele sahip. Her ne kadar abiraterone metabolizmasını bu şekilde biyokimyasal olarak değiştirmenin kesin tıbbi etkisini belirlemek için daha fazla çalışma yapılması gerekse de, takımımız, mCRPC hastası erkeklerin tedavilerini iyileştirmeye aday, ümit vaat eden yeni bir kombinasyon tedavisi belirlemiştir”.
2015 yılında, Sharifi ve takımı, bir steroid inhibitörü olan abiraterone’un, ilacı alan ve prostat kanseri olan hem hastalarda hem de hayvan modellerinde, fizyolojik olarak daha aktif olan D4A (Δ4-abiraterone) ‘ya dönüştüğünü bulmuştur. Bunun da ötesinde, agresif prostat kanseri hücrelerini öldürmede D4A’nın abiraterone’dan daha etkili olduğunu da bulmuşlardır. Bu durum, bazı hastaların D4A ile doğrudan tedavi edilmekten fayda sağlayabileceğine işaret etmektedir.
Prostat kanseri hücreleri androjenler (erkeklik hormonları) ile beslenirler. Prostat kanseri yayıldığında, tümörün enerji kaynağını kesmek için androjen mahrumiyeti tedavisi (“tıbbi kısırlaştırma”) kullanılır. Ancak, agresif metastatik tümörler bu tip terapiye dirençli hale gelebilmektedirler. Cell’de yayınlanan devrim niteliğindeki çalışmada Doktor Sharifi, prostat kanseri hücrelerinin yakıt için kendi hormonlarını üretmelerini sağlayan bir genetik mutasyonu tarif etmiştir. Mutasyon, bu kanser hücrelerini geleneksel hormon mahrumiyeti tedavilerine dayanıklı hale getirmektedir.
Abiraterone, androjenlerin üretilmesi için esas olan CYP17A1 isimli bir enzimi bloke ederek çalışır. Bu bir sonraki jenerasyon androjen inhibitörüdür. FDA tarafından 2011 yılında mCRPC’nin tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. İlaç androjenlerin üretimini bloke ederek çalışır ve daha önce kemoterapi görmüş hastalarda bile etkilidir. Abiraterone mCRPC hastası erkeklerin ömrünü uzatmak konusunda etkili olsa da hastalar en nihayetinde direnç geliştirmektedirler ve hastalık ilerlemektedir.
Güncel bir çalışmada, araştırma takımı D4A’nın daha ileri düzeyde bozunarak 5α-Abi isimli bir bileşim oluşturduğunu göstermiştir. 5α-Abi, prostat kanserinin ilerlemesini teşvik eden bir metabolittir. Bu gözlem ışığında araştırmacılar, abiraterone’un etkinliğinin, metabolizmasını değiştirmek yolu ile artırılabileceği hipotezini geliştirmişlerdir. Bu değişiklik sonucu “kötü” 5α-Abi ‘ye dönüşüm bloke edilmekte, “iyi” D4A’nın biriktirilmesi desteklenmektedir.
Sonrasında takım, bu fikri klinik deneyler yolu ile test etmiştir. Bu deneylerde, abiraterone ile dutasteride adındaki başka bir ilaç karıştırılmıştır. Dutasteride, D4A’yı 5α-Abi’ye dönüştüren enzimin engelleyicisidir. Bu çalışma neticesinde araştırmacılar, abiraterone’a dutasteride eklenmesinin, D4A’nın 5α-Abi’ye dönüşmesini engelleyerek daha yüksek tedavi edici seviyelerde birikmesine izin verdiğini keşfetmişlerdir.
Doktor Sharifi Cleveland Kliniği’nin Lerner Araştırma Enstitüsü’nde, Glickman Üroloji ve Böbrek Enstitüsü’nde Taussig Kanser Enstitüsü’nde görev yapmaktadır ve prostat kanseri araştırmalarının Kendrick Ailesi Daimi Profesörü’dür.
Prostat kanseri, Amerika’da her yıl yaklaşık 240,000 yeni teşhis ile erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. Amerikan Kanser Derneği’ne göre 2013 yılında prostat kanserinden ölüm sayısı yaklaşık 30,000 olarak gerçekleşecektir. Prostat kanseri nedeniyle hayatını kaybeden hastaların neredeyse tamamı, kısırlaştırmaya dirençli prostat kanseri nedeniyle vefat etmektedir.
Bu araştırmanın fonlaması Prostat kanseri Foundation, Amerikan Kanser Derneği, Savuma Bakanlığı (Birleşik Devletler Ordu Tıbbi Araştırma ve Malzeme Komutanlığı), Howard Hughes Tıp Enstitüsü ve Ulusal Kanser Enstitüsü (R01CA168899, RO1CA172382 ve RO1CA190289) tarafından sağlanmıştır.
2008 sonu itibarıyla, Türkiye’de kanser insidansı, yüz binde erkeklerde yaklaşık 280, kadınlarda ise yaklaşık 172 olarak hesaplanmaktadır. Bu ülkemizde her yıl yeni 170 bin kanser teşhisi konulduğu anlamına gelmektedir. Bu kanserlerin 2/3 ü erkek olup, 1/3 ü kadınlardan oluşmaktadır. Bu oranlama dünyada da bu şekildedir.
Tüm dünyada kanser istatistikleri konusundaki tahminler için Dünya Sağlık Örgütü Uluslar arası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) tarafınca yayımlanılan Globocan verileri kullanılmaktadır. Bu verilere göre, dünya kanser insidansı, erkeklerde 202’lerde, kadınlarda ise 164’lerdedir. Avrupa ortalamasına bakıldığında erkeklerde 335’lerde iken, kadınlarda ise 250 seviyelerindedir. Burada dünya nüfusunun çok azının aktif kanser kayıt merkezleri ile takip edildiği ve bu nedenle mevcut insidansların beklenilenin altında olabileceği unutulmamalıdır.
